诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
赏花观展享文创 北京市属公园76项活动庆新春******
中新网北京1月18日电 (徐婧)记者18日从北京市公园管理中心获悉，今年春节期间，北京市属公园、国家植物园及中国园林博物馆准备了“民俗新春、新春红色游、冰雪游园会、新春赏花、新春观展、科普互动”六类共76项精彩活动，陪伴市民游客度过佳节。
市属公园环境布置全部到位
在景观布置方面，近2万盏红灯笼扮靓市属公园、国家植物园及中国园林博物馆的主要门区及场馆，近1500面道旗、600个福字、中国结让游客在公园里体会红红火火的节日氛围。除此以外，北海公园、中山公园、景山公园、国家植物园、北京动物园等公园，还展摆了春节特有的主题小品，让中国传统文化和园林景观完美融合。
春节期间，市公园管理中心推出“民俗新春、新春红色游、冰雪游园会、新春赏花、新春观展、科普互动”六类、76项精彩活动，陪伴市民游客度过热闹温馨的新春佳节。
图为北京动物园新春小品景观。 北京市公园管理中心供图天坛公园、北海公园、中山公园、香山公园、北京动物园、陶然亭公园、紫竹院公园将开展向游客送福字活动，送去新春祝福与问候；中国自古便有敲钟祈福的传统，寓意风调雨顺、吉祥如意，香山公园在节日期间将敲响位于香山寺、碧云寺一南一北两座寺院钟楼的大钟，通过钟声传达祝福；景山公园在万春亭一层平台开展迎春纳福活动，游客可选购福条、福牌，书写新春寄语悬挂在纳福架上，取个好彩头。北京动物园和玉渊潭公园还将分别发售兔年生肖纪念门票及春节纪念门票。
假日期间，香山公园、中山公园及陶然亭公园将开展红色文化活动。香山公园节日期间每天10：00、14：00在双清别墅、来青轩开展两场“金牌讲解员带您共话香山古今——打卡首都红色旅游新地标”活动；中山公园利用官方微博直播新春红色小课堂，讲述来今雨轩革命活动旧址的红色故事；陶然亭公园节日期间开展“陶然红色记忆”线上导览活动，通过公园微信公众号，以文字加线上有声导览相结合的方式，为游客讲述陶然亭的红色记忆。
图为玉渊潭公园环境布置。 北京市公园管理中心供图六个花展将在春节期间开放
春节期间，北京市公园管理中心第九届冰雪游园会继续开展，颐和园、北海公园、陶然亭公园、紫竹院公园及玉渊潭公园的冰雪活动仍在火热开展中，邀市民享受园林中的冰雪活动，过一个快乐健身的新春佳节。
同时，六个花展将在春节期间向市民游客开放。颐和园第十二届“傲骨幽香”梅花、蜡梅迎新春文化展将在1月18日正式开幕，展出梅花、蜡梅树桩盆景及其他植物百余盆；中山公园“四季飘香”春兰展暨北京名人名兰展、“玉兔迎春”传统精品花卉展览将在春节正式亮相；香山公园碧云寺盆景花卉展和迎春花艺展，营造出高雅大气的迎春氛围；国家植物园首届兰花展将在除夕亮相北园热带展览温室及南园展览温室，100余种万余株兰花、年宵花装扮冬日，让公园成为花的海洋。
新春观展，高雅休闲过大年。颐和园“冬日摄影与古桩盆景”摄影展、国家植物园(北园)“梦见的岁月”主题展览、北京动物园“大展宏兔”科普展览、陶然亭公园“传统民俗百科”展、紫竹院公园“日出新卯春暖兆福”——新春典籍文化展、“玉兔迎春——晁谷、舒乃仁书画展”、玉渊潭公园第十八届“春到玉渊潭”摄影比赛获奖作品摄影展等展览亮相，值得市民游客前来观赏。
图为中山公园环境布置。 北京市公园管理中心供图市属公园文创产品全面上新
科普互动活动是市属公园的一大热门亮点，这个春节，各家公园及中国园林博物馆均将呈现形式各异的科普活动，如颐和园节日期间每天上午开展的春节科普体验活动，让游客手工制作春节小礼品，梅花、蜡梅科普知识还将通过直播形式呈现给各位游客；天坛公园利用自媒体平台对公园里的福寿文化、仪树和海树、中和韶乐、祈福文化等进行科普讲解；香山公园通过手工制作纸艺花卉、观察收集冬季自然物等，让大自然的知识陪伴新春。
景山公园讲解牡丹、柏树知识，国家植物园和北京动物园分别介绍植物里的“兔子”和兔年生肖文化；陶然亭公园为游客现场讲解年宵花的养护知识；紫竹院公园、玉渊潭公园利用自媒体平台讲解公园中的植物与动物；中国园林博物馆开展“新春园居文化活动”，让游客识得园林芳谱，切身感受园林魅力，用花木共创多彩家园。
图为北京动物园鹈鹕商店推出的十二生肖集章活动。 北京市公园管理中心供图此外，春节期间，市属公园文创产品全面上新。颐和园南九卿咖啡店在春节期间推出“好事发生”及“福禄寿喜”特饮，景山公园山右里咖啡店将推出春节特色花饮，北海公园春节到元宵节特供御兔迎春糕点盒，中山公园在来今雨轩提供新春下午茶套餐，让市民在公园里感受老北京的美食文化。
北京市公园管理中心提示，节日期间各种活动参与方式，请关注各公园官方微博、微信了解更多详情。请市民游客提前预约公园门票及冰雪活动门票，扫码进入、轻松游览。(完)
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